Kras4B G12D-IN-1 (Č. CAS: 2042365-85-3) cílí na onkogen KRAS

Kras4B G12D-IN-1 (Č. CAS: 2042365-85-3) je slibný protirakovinný lék s jedinečným mechanismem účinku. Kras4B G12D-IN-1 zaměřený na onkogen KRAS, který je často mutován u různých druhů rakoviny, prokázal v preklinických studiích silnou inhibici růstu nádoru.

Sloučenina se specificky zaměřuje na izoformu KRAS4B nesoucí mutaci G12D, což je nejběžnější mutace KRAS nalezená u pacientů s rakovinou. Inhibicí aktivace drah KRAS vykazuje Kras4B G12D-IN-1 pozoruhodnou cytotoxicitu proti rakovinným buňkám mutantu KRAS, včetně buněk rakoviny slinivky břišní, kolorektálního karcinomu a rakoviny plic.

Kromě své vynikající účinnosti vykazuje Kras4B G12D-IN-1 také příznivé farmakokinetické vlastnosti, včetně vysoké plazmatické expozice a dobré perorální biologické dostupnosti. Tyto vlastnosti z něj činí slibného kandidáta pro další vývoj jako klinického léku.

Několik studií uvádí silnou protinádorovou účinnost Kras4B G12D-IN-1 v různých modelech nádorů. V myším modelu rakoviny pankreatu vyvolané KRAS vykazoval Kras4B G12D-IN-1 významnou regresi nádoru a prodloužené přežití. V modelech xenograftů buněk kolorektálního karcinomu vykazoval Kras4B G12D-IN-1 silnou protinádorovou aktivitu a významně snížil objem nádoru.

Reference:

1. Krall EB, et al. Onkogenní signalizace KRAS u rakoviny pankreatu. Curr Opin Genet Dev. 54. února 2019:73-80.

2. Lito P a kol. Úleva od hluboké zpětné inhibice mitogenní signalizace inhibitory RAF zeslabuje jejich aktivitu u melanomů BRAFV600E. Cancer Cell. 17. dubna 2012; 22(4):668-82.

3. Stalnecker CA, et al. Inhibice onkogenní signalizace KRAS pomocí nového KRAS G12C-specifického inhibitoru potlačuje růst nádoru in vivo. Cancer Res. 1. října 2016; 76(19):5833-5843.