Cudetaxestat (BLD-0409) CAS č.:1782070-21-6 slibný lék, který nabízí významný potenciál v boji proti IPF

Cudetaxestat (BLD-0409) je orální malá molekula cílená na enzym autotaxin (ATX) nekompetitivní inhibicí. ATX je sekretovaný enzym, který produkuje většinu kyseliny lysofosfatidové (LPA). Zvýšená aktivita ATX a nadměrná produkce LPA způsobují četné nepříznivé patofyziologické jevy včetně aktivace myofibroblastů. Aktivované myofibroblasty vylučují proteiny extracelulární matrix, které se agregují do fibrotických lézí. V preklinických studiích cudetaxestat prokázal přímou antifibrotickou aktivitu a diferencující biochemické vlastnosti.

Cudetaxestat nebyl ve fyziologicky relevantních koncentracích substrátem ani inhibitorem P-gp. Při současném podávání cudetaxestatu potkanům nebyla pozorována žádná významná změna plazmatické koncentrace nintedanibu.

Cudetaxestat je slabým inhibitorem P-gp, pokud je jako substrát použit chinidin nebo nintedanib. Cudetaxestat významně nemění expozici nintedanibu, když je současně podáván potkanům in vivo.

Úvod:Cudetaxestat je diferencovaný, nekompetitivní malomolekulární inhibitor autotaxinu vyvíjený jako denní perorální léčba idiopatické plicní fibrózy (IPF), systémové sklerózy-intersticiální plicní onemocnění (SSc-ILD) a dalších fibrotických onemocnění.
Metody: Nejprve byla provedena řada preklinických in vitro a ex vivo biochemických testů spolu s farmakokinetickými (PK) a farmakologickými studiemi (model myšího bleomycinu), aby se vyhodnotila účinnost a aktivita cudetaxestatu. Poté byly dokončeny čtyři studie fáze 1 se zdravými dobrovolníky (N=216), aby se vyhodnotila bezpečnost/tolerabilita spolu s PK a farmakodynamickou (PD) aktivitou. Patří mezi ně dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie SAD/MAD [NCT04146805]; studie relativní biologické dostupnosti [NCT04814472]; studie interakce substrátu CYP [NCT04814498]; a léková interakce (DDI) se schválenými terapiemi standardní péče (SOC) (nintedanib nebo pirfenidon) pro IPF [NCT04939467]. Výsledky: Cudetaxestat si udržel účinnost proti svému cíli in vitro bez ohledu na koncentraci substrátu. Prokázal významnou antifibrotickou aktivitu v mnoha in vivo preklinických modelech. Plazmatické hladiny LPA (C18:2) byly měřeny ve studii SAD/MAD a zvyšující se dávky vedly k trvalejšímu snížení LPA v 24-hodinových dávkovacích intervalech. Při současném podávání buď nintedanibu nebo pirfenidonu se celková expozice pro každé z těchto SOC terapeutik významně nezměnila. V žádné ze čtyř studií fáze 1 na lidech nebyly žádné závažné nežádoucí příhody (SAE) související s léčivem.

Závěr: Cudetaxestat je potenciální první ve své třídě, nekompetitivní (alosterický) autotaxinový inhibitor s robustní preklinickou antifibrotickou aktivitou a dobrými PK/PD korelacemi v 1. fázi klinických studií. Tento soubor údajů poskytuje zdůvodnění dávkování pro fázi 2 klinického vývoje cudetaxestatu u IPF s nebo bez SOC.