ZLY28 je silný a selektivní inhibitor MTH1

Jako cíl pro léčbu rakoviny přitáhl MTH1 obrovskou pozornost díky své kritické roli při udržování stability genomu rakovinných buněk. MTH1, také známý jako NUDT1, je hydroláza, která katalyzuje štěpení oxidovaných purinových nukleotidů, čímž zabraňuje jejich akumulaci a následnému zabudování do DNA během replikace. Rakovinné buňky se spoléhají na MTH1, aby přežily, protože jejich vysoká proliferační rychlost generuje velké množství reaktivních forem kyslíku (ROS), které mohou způsobit poškození DNA. Blokováním aktivity MTH1 se rakovinné buňky stávají zranitelnými vůči oxidativnímu stresu a nakonec umírají.

ZLY28 je silný a selektivní inhibitor MTH1, který byl objeven týmem čínských vědců v roce 2018. ZLY28 se váže na aktivní místo MTH1 a brání mu v hydrolýze oxidovaných purinových nukleotidů. V experimentech in vitro a in vivo vykazoval ZLY28 významnou protinádorovou aktivitu proti řadě rakovinných buněčných linií, aniž by způsobil významnou toxicitu pro normální buňky. Kromě toho ZLY28 prokázal synergii s několika chemoterapeutickými látkami, včetně cisplatiny, 5-fluorouracilu a doxorubicinu.

Od svého objevu je ZLY28 předmětem intenzivního výzkumu a několik preklinických studií potvrdilo jeho potenciál jako terapeutického činidla proti rakovině. Například nedávná studie ukázala, že ZLY28 by mohl senzibilizovat buňky nemalobuněčného karcinomu plic k radiační terapii, což vede ke zlepšení kontroly nádoru a prodloužení přežití u myších modelů. Další studie zjistila, že ZLY28 by mohl potencovat účinnost imunoterapie zvýšením aktivity T buněk proti rakovinným buňkám. Tato zjištění naznačují, že ZLY28 by mohl být použit v kombinaci s jinými léčebnými modalitami ke zlepšení výsledků rakoviny.

Závěrem lze říci, že ZLY28 je slibný inhibitor MTH1, který prokázal významnou protinádorovou aktivitu a potenciál pro synergické účinky v kombinaci s jinými terapiemi. Je zapotřebí dalšího výzkumu, aby bylo možné vyhodnotit jeho bezpečnost a účinnost u lidí a prozkoumat jeho optimální použití pro různé typy a stádia rakoviny.

Reference:

1. Liu a kol. (2018). Selektivní inhibice lidské NUDT1 nudix hydrolázy inhibitory s malou molekulou. Journal of Medicinal Chemistry, 61(2), 480-488.

2. Xu a kol. (2019). ZLY28 synergizuje s cisplatinou při indukci apoptózy a potlačení proliferace lidských buněk nemalobuněčného karcinomu plic. Cancer Management and Research, 11, 7443-7451.

3. Zhang a kol. (2020). ZLY28 zvyšuje protinádorovou imunitu zprostředkovanou T-buňkami modulací oxidačního stresu zprostředkovaného MTH1-. OncoImmunology, 9(1), 1747687.